5 projets de recherche du centre coordonnateur C-MAVEM de Bicêtre
Même si la plupart des cas de malformation de Chiari de type I (CM1) soient sporadiques, l’existence de cas familiaux, avec ou sans syringomyélie, suggère une origine génétique dans la pathogenèse de ces malformations. L’hypothèse est que l’un ou plusieurs gènes, en particulier parmi ceux impliqués dans le développement du squelette axial et du crâne, pourraient entraîner une morphologie anormale de la fosse postérieure, conduisant à la hernie des amygdales cérébelleuses qui caractérise la CM1.
La circulation anormale du liquide céphalorachidien due à cette hernie serait à l’origine, chez certains patients dont les facteurs prédisposant restent à déterminer, de l’apparition progressive d’une syringomyélie associée. Étant donné que les déterminants du développement de la fosse postérieure sont multigéniques, l’analyse des cas familiaux permettrait de réduire l’hétérogénéité génétique et phénotypique afin d’identifier des variants pathogènes communs.
Dans cette étude, les investigateurs réaliseront un prélèvement sanguin pour effectuer un séquençage complet de l’exome, constituer une collection biologique et recueillir les données cliniques et d’imagerie.
Critères d’inclusion
- Être affilié à un régime de sécurité sociale.
- Consentement signé du participant ou de son représentant légal.
- Pour les patients : diagnostic de CM1 défini morphologiquement par une hernie des amygdales cérébelleuses de plus de 5 mm au-delà du foramen magnum, avec ou sans syringomyélie, et ayant au moins un apparenté au 1er ou 2e degré (parents, frères/sœurs, grands-parents, oncles, tantes, cousins) porteur de la malformation.
- Pour les apparentés : au moins deux membres de la famille au 1er degré diagnostiqués avec une CM1.
Critères de jugement
- Identification des gènes dont les mutations sont associées à la survenue de la syringomyélie chez les patients atteints de CM1.
- Identification des gènes dont les mutations sont responsables de la CM1, avec ou sans syringomyélie associée.
- Constitution d’une banque d’ADN pour les formes familiales de CM1.
Investigateur principal
Dr Steven KNAFO.
La malformation de Chiari correspond à la descente des amygdales cérébelleuses dans le foramen magnum, provoquant une obstruction de la circulation du liquide céphalorachidien, pouvant aboutir à la formation d’une cavité intra-médullaire appelée syringomyélie. Ces deux pathologies peuvent entraîner des symptômes variés qui peuvent conduire à une indication chirurgicale.
Cependant, il n’existe à ce jour aucun outil d’auto-évaluation validé pour mesurer la sévérité clinique de la malformation de Chiari et/ou de la syringomyélie. Cette absence constitue un frein majeur à l’élaboration d’une stratégie thérapeutique optimale et à la standardisation du suivi.
Le développement d’un questionnaire d’auto-évaluation nécessite l’implication directe des patients concernés, avec une attention particulière à la diversité des tableaux cliniques.
Les participants de cette étude seront des patients atteints de malformation de Chiari, avec ou sans syringomyélie, et avec ou sans syringomyélie foraminale. Ils seront recrutés via les centres neurochirurgicaux du réseau C-MAVEM (Chiari, syringomyélie et malformations vertébro-médullaires), centres de référence maladies rares, et en partenariat avec l’association APAISER.
Phase 1 - Développement du questionnaire
Cette phase comprend quatre étapes :
- Revue de la littérature structurée.
- Groupe d’experts : identification des domaines clés à intégrer dans le questionnaire afin d’élaborer un guide d’animation pour les focus groups.
- Focus groups : sessions d’échange sur la symptomatologie, les répercussions fonctionnelles, la qualité de vie et les difficultés rencontrées par les patients.
- Rédaction de la première version du questionnaire.
Phase 2 - Phase pilote
Test de la première version sur 40 patients suivis au CRMR C-MAVEM (Hôpital Bicêtre), répartis comme suit :
- 20 avec Chiari + syringomyélie.
- 10 avec Chiari isolé.
- 10 avec syringomyélie isolée.
Phase 3 - Test national
Cette phase sera soumise à un comité d’éthique selon l’avancement des deux premières.
Investigateur principal
Dr Steven KNAFO.
La stimulation épidurale électrique (SEE) de la moelle lombaire a permis une récupération locomotrice chez des modèles animaux et des patients paraplégiques. Toutefois, la SEE ne permet pas une modulation sélective des circuits à l’échelle cellulaire, et l’adaptation spatio-temporelle des paramètres en temps réel reste complexe pour obtenir des effets cliniquement significatifs (Wagner et al., 2018).
Parallèlement, d’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des réseaux spinaux grâce à la manipulation de populations neuronales identifiées génétiquement chez l’animal (Knafo et al., 2017). La technologie dite « interluminescence » repose sur l’expression présynaptique d’une luciférase qui active une opsine post-synaptique, permettant une neuromodulation non invasive, dépendante de l’activité et spécifique de la synapse (Prakash et al., 2022).
Notre objectif est d’utiliser cette approche pour réorganiser les circuits spinaux et favoriser la rééducation post-traumatique.
WP1 - Identification des marqueurs génétiques inter-espèces
Nous avons effectué une analyse transcriptomique à partir de noyaux isolés (snRNA-seq) sur des échantillons de moelle humaine pour identifier les types cellulaires selon des marqueurs moléculaires spécifiques. Nous utiliserons des souris transgéniques pour cibler deux populations clés :
- Interneurones V1 exprimant En1 (Bikoff et al., 2016)
- Interneurones V2a exprimant Vsx2 (Kathe et al., 2022)
Grâce à la transcriptomique inter-espèces, nous établirons une correspondance entre les clusters humains et leurs homologues murins, et les relierons à des caractéristiques morphologiques via la réaction en chaîne d’hybridation multiplex et un étiquetage neuronal parcellaire.
WP2 - Expression ciblée des outils d’interluminescence
Nous injecterons des vecteurs AAV dans la moelle lombaire de souris En1Cre pour exprimer la luciférase présynaptique dans les V2a et une opsine post-synaptique de manière dépendante de Cre dans les V1. L’activation neuronale par interluminescence sera vérifiée via les marqueurs Fos. Nous caractériserons les sous-populations impliquées grâce aux données transcriptomiques et morphologiques.
WP3 - Réorganisation du circuit et récupération locomotrice
Suite à une contusion thoracique chez les souris double-injectées, nous administrerons le substrat de la luciférase (coelentérazine) aux animaux traités, tandis que les témoins recevront un placebo. La récupération locomotrice sera évaluée en aveugle à l’aide d’analyses de la démarche et de la cinématique des membres. L’impact sur d’autres populations neuronales sera aussi exploré.
Ce projet, alliant neurobiologistes et cliniciens spécialisés en chirurgie de la moelle épinière, vise à dépasser les limites actuelles de la neuromodulation ciblée après lésion médullaire
Investigateur principal
Dr Steven KNAFO.
Actuellement la rééducation des patients porteurs d'une syringomyélie associe des traitements médicamenteux et des thérapeutiques physiques pour palier et lutter contre les dimensions sensorielles et émotionnelles de la douleur neuropathique. La sévérité de la maladie réside essentiellement dans l’importance des douleurs et du handicap moteur. Dans ce contexte, cette étude repose sur l’hypothèse que des séances de marche assistées par exosquelette pourraient améliorer les douleurs rebelles au traitement médical et ainsi éviter l'apparition ou l'aggravation d'un déficit moteur associé.
Les exosquelettes sont des dispositifs médicaux motorisés dont l’objectif est de restaurer des fonctions motrices dans la plus grande autonomie possible tout en restant non invasifs. Le système que nous utilisons dans cette étude (Atalante) est auto-équilibré et permet une marche autonome en adaptant l’assistance nécessaire du matériel en fonction du handicap. Il s’agit d’un dispositif médical de classe IIa certifié CE qui permet au patient de se verticaliser et d’effectuer des fonctions de déambulation sans aide à la marche. Aucune publication n’est actuellement disponible avec le modèle Atalante chez des patients porteurs d’une syringomyélie.
Objectif
Évaluer la diminution de la douleur (DN4 et EVA) à 6 mois chez des patients porteurs d’une syringomyélie associée à un déficit de la marche et bénéficiant d’un protocole de marche assistée avec un exosquelette.
Ce projet est réalisé en collaboration avec l’Institut pour la Recherche sur la Moelle Épinière et l’Encéphale (IRME) au centre de recherche agréé de la Station Debout. Il est rendu possible grâce au soutien de la filière de santé NeuroSphinx et de l’association de patients APAISER S&C, ainsi qu’à la contribution financière de la Fondation Matmut Paul Bennetot dans le cadre de l’appel à projets 2021 « Traumatologie et Dépendances », pour lequel le centre C-MAVEM de Bicêtre a été lauréat.
Investigatrice principale
Dr Silvia MORAR.
3 projets de recherche du centre constitutif C-MAVEM de Marseille
Ce projet vise à évaluer de manière systématique la qualité de vie des enfants nés avec un dysraphisme spinal à type de lipome du cône, à l’aide du questionnaire validé Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) version 4.0. En mesurant de façon standardisée l’impact fonctionnel et psychologique de cette affection à l’âge scolaire, ce travail permettra de mieux comprendre les besoins spécifiques de ces enfants et d’orienter les pratiques cliniques vers une approche centrée sur la qualité de vie.
Les lipomes du cône sont des anomalies congénitales rares associées à un handicap significatif, moteur, urinaire et sphinctérien.
La qualité de vie des enfants de ce type de malformation dépend de plusieurs facteurs tels que : la gravité de l’atteinte neurologique initiale, la présence de douleurs ou de troubles sensoriels, le retentissement sur la continence urinaire et fécale, le nombre et complexité des interventions chirurgicales, le soutien familial, environnement scolaire, accessibilité aux soins, l’age de diagnostic et suivi multidisciplinaire. La littérature met en évidence le manque de données objectives sur la qualité de vie de ces enfants. Il n’existe pas à ce jour de score spécifique pour évaluer la qualité de vie des enfants avec un dysraphisme fermé.
Le PedsQL 4.0 est un outil d’évaluation multidimensionnelle validé et sensible aux variations cliniques, permettant de capturer l’expérience vécue des enfants dans les dimensions physiques, émotionnelles, sociales et scolaires. Son utilisation dans le cadre d’une pathologie neurochirurgicale pédiatrique rare permettrait de mieux documenter l'impact global de la maladie, d’évaluer les aspects non directement visibles de la pathologie (douleur, émotions, isolement) et des traitements sur le bien-être des patients et de leur entourage.
L’objectif principal de cette étude prospective observationnelle multicentrique est d’évaluer la qualité de vie des enfants à l’âge scolaire atteints d’un lipome du cône à l’aide du PedsQL 4.0. Les objectifs secondaires sont d’identifier les dimensions les plus impactées (physique, émotionnelle, sociale, scolaire) et d’analyser les différences de perception entre enfants et parents.
Critères d’inclusion
- Filles et garçons de 6 à 18 ans opérés d’un lipôme du cône et suivis dans le CRMR C-MAVEM (APHM, CHU La Timone).
- Affilié à la sécurité sociale ou ayant droit pour la sécurité sociale.
- Enfant dont les deux parents ou les représentants légaux parlant français ont accepté la participation de leur enfant à cette étude.
Résultats attendus et impacts
- Mise en lumière des effets fonctionnels et psychosociaux de cette pathologie rare.
- Identification des besoins spécifiques non médicaux (scolaires, psychologiques).
- Contribution à l’élaboration de recommandations de suivi plus globales (neurochirurgie + qualité de vie).
- Étudier la corrélation entre la qualité de vie de ces enfants et la sévérité du handicap moteur et/ou sphinctérien.
- Étudier la corrélation entre qualité de vie de l’enfant et la perception de celle-ci du point de vue de ses parents.
Investigatrice principale
Dr Jessica PINOL.
L’incidence des calculs urinaires chez les patients avec dysraphisme spinal est plus importante que dans la population générale (4.03% vs 0.24% selon Ramachandra P Urology 2013). Malgré de nombreuses améliorations dans la prise en charge urologique de ces patients, la bactériurie, la stase urinaire, le RVU et les infections urinaires fébriles sont des facteurs de prédisposition des enfants avec vessie neurologique (Raj GV et al. J Urol 1999, Matlaga BR et al. J Urol 2006). L’urétéroscopie est souvent la stratégie thérapeutique utilisée pour le traitement des calculs du haut appareil urinaire chez ces patients. Néanmoins il y a un manque d’information concernant l’efficacité et la sécurité de l’urétéroscopie chez l’enfant ayant une vessie neurologique. D’après les données de la littérature adultes, les patients neurologiques semblent avoir un sur-risque de complications postopératoires sévères (CD IV) notamment infectieuses (7-17.9% Christman J Urol 2013, Chelghaf Prog Urol 2022, Stauffer CE Urology 2017, Wong DG Urology 2023) et un taux d’efficacité des traitements endo-urologiques plus faible que dans la population générale. Nous souhaitons évaluer ces données chez l’enfant afin de pouvoir corriger l’information préopératoire donnée aux familles avant un traitement endo-urologique d’un calcul dans cette population pédiatrique. L’identification de patient à haut risque de calculs du haut appareil ruinai repeut guider la surveillance des complications et mettre en place des stratégies de prévention des calculs.
Ainsi, nous avons pour objectif d’évaluer le taux de SF et de complications per et postopératoires (selon la classification Clavien Dindo) du traitement des calculs du haut appareil urinaire chez les enfants neurologiques au moyen d’une étude rétrospective française multicentrique.
Critères d’inclusion
- Patients avec vessie neurologique âgés de moins de 18 ans au traitement.
- Calculs de l’uretère ou rénaux traités par urétéroscopie souple ou rigide ou LEC.
- Calculs rénaux traités par NLPC.
- Calculs de vessie.
- Calculs traités par chirurgie.
- Affilié à la sécurité sociale ou ayant droit pour la sécurité sociale.
- Enfant dont les deux parents ou les représentants légaux parlant français ont accepté la participation de leur enfant à cette étude.
Objectif principal
- Évaluer l’efficacité (taux de SF défini par l’absence de calcul résiduel ou de fragments de ≤ 3 mm) et la morbidité (taux de complications urologiques, CD) des traitements urologiques (URS / LEC/ NLPC) des calculs chez les enfants avec une vessie neurologique.
Objectifs secondaires
- Déterminer l’incidence des calculs du haut appareil urinaire chez les enfants ayant une vessie neurologique.
- Évaluer l’influence du mode mictionnel sur l’incidence des calculs.
- Évaluer le risque de récidive de calculs urinaires après traitement d’un calcul.
Investigatrice principale
Pr Alice FAURE.
Les enfants atteints d’une vessie neurologique, notamment dans le cadre des maladies médullaires congénitales, nécessitent souvent des cathétérismes intermittents tout au long de la journée (5-6/jour) pour assurer une bonne vidange vésicale. Cette procédure, bien qu’essentielle, est répétitive, contraignante, et peut avoir un impact significatif sur la qualité de vie des enfants et de leurs familles. À ce jour, peu de données quantitatives existent sur le temps réellement consacré à ces gestes au quotidien, notamment selon l’âge de l’enfant, le contexte scolaire ou familial, ou le degré d’autonomie.
Objectif principal
L’objectif principal de cette étude observationnelle, prospective et monocentrique est de quantifier le temps quotidien total que passent les enfants porteurs d'une vessie neurologique à effectuer les cathétérismes intermittents.
Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires sont de déterminer les facteurs influençant la durée du cathétérisme (âge, autonomie, lieu : domicile, école, extérieur, type de sonde (avec ou sans poche), fauteuil), d’estimer l’impact de ce temps sur l’organisation familiale et les activités de l’enfant (école, loisirs) et d’explorer la perception de la charge temporelle par les enfants et leurs aidants.
Critères d’inclusion
Enfants de 4 à 18 ans suivis pour une vessie neurologique, aux auto- ou hétero-sondages.
Critères de jugement
Le critère principal est le temps moyen consacré par jour aux cathétérismes (en minutes). Les critères secondaires sont le nombre de cathétérismes par jour ; le temps moyen par cathétérisme ; la répartition des moments dans la journée ; le degré d’autonomie ; l’impact ressenti (questionnaire parental et enfant PedsQL 4.0 et PIN-Q).
Investigatrice principale
Pr Alice FAURE.
1 projet de recherche du centre constitutif C-MAVEM de Nancy
La seule thérapie possible pour la malformation de Chiari est celle chirurgicale, avec une intervention de « décompression de la charnière occipito-cervicale ». L’indication au traitement chirurgical est définie quand au moins un des critères suivants est retrouvé chez un patient avec diagnostic confirmée de malformation de Chiari I à l’imagerie :
- Présence d’une cavité syringomyélique à l’IRM médullaire.
- Syndrome d’apnées du sommeil d’origine centrale à la polysomnographie.
- Présence de la symptomatologie évocatrice.
Cependant, il s’avère que l’indication à l’intervention chirurgicale ne soit pas toujours univoque, car l’éventail des symptômes cliniques rapporté par les patients est très étendu et leur interprétation par le clinicien est parfois difficile. Parmi tous les symptômes rapportés, il en est souvent constaté de ceux orientant vers le domaine ORL, comme les vertiges, le nystagmus et l’instabilité posturale. Alors que le nystagmus et les vertiges ont été plus souvent rapportés et étudiés, le retentissement de la malformation de Chiari sur le contrôle postural n’a été évalué que de façon préliminaire, et ce chez une population de patients adultes.
Objectif
Décrire les résultats de la posturographie chez des patients atteints d’une malformation de Chiari de type 1 pour lesquels cet examen est indiqué. Les données sont recueillies par le Docteur Irène STELLA dans une base de données électronique (fichier Excel) et anonymisée.
Investigateur principal
Pr Philippe PERRIN.
1 projet de recherche du centre de compétence d'Amiens
Ce projet sur l'analyse des perturbations de la dynamique des neurofluides dans les malformations de Chiari de type I [NEUROFLUX-C] a été en 2023, un des lauréat de l'appel à projets "Aide à l’Émergence", porté par le Groupement Inter-régional de la Recherche Clinique et de l'Innovation (GIRCI) du Nord-Ouest France.
Objectif
L’objectif est d’analyse les interactions des neurofluides (LCS, sang artériel, sang veineux) dans les anomalies de Chiari en tenant compte du contexte symptomatique ou non symptomatique. Une population de témoin va être constituée pour servir de comparatif physiologique. Les analyses tiendront compte de la pulsatilité cardiaque mais également de la respiration.
Investigateur principal
Dr Cyrille CAPEL.